IspH抑制劑可有效殺滅革蘭氏陰性菌

美國威斯塔研究所Farokh Dotiwala和Joseph M. Salvino小組合作的最新研究發現IspH抑制劑可殺死革蘭氏陰性菌并調動免疫清除。相關論文近日在線發表于《自然》。

　　研究人員發現了一類IspH抑制劑，并通過結構導向的類似物設計將其效價提高至納摩爾水平。將這些化合物修飾作為前藥處理細菌后，研究人員發現它們可以殺死幾種耐多藥的臨床分離細菌菌株，其中包括不動桿菌屬、假單胞菌屬、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、弧菌、志賀氏菌、沙門氏菌、耶爾森氏菌、分枝桿菌和芽孢桿菌，而對哺乳動物細胞是相對無毒的。蛋白質組學分析表明，用這些前藥處理過的細菌與條件性IspH抑制后的細菌相似。值得注意的是，這些前藥還可以在細菌感染的人源化小鼠模型中誘導人Vγ9Vδ2T細胞的擴增和活化。這些前藥通過細胞毒性γδT細胞協同殺死細菌的同時產生快速的免疫反應，這可能會限制抗生素耐藥細菌種群的增加。

　　據介紹，異戊二烯對所有生物的生存至關重要，它們發揮維持膜穩定性和介導諸如呼吸的核心功能。IspH是類異戊二烯合成過程中甲基赤蘚糖醇磷酸途徑中的一種酶，對于革蘭氏陰性細菌、分枝桿菌和apicomplexans來說是必不可少的。后生動物中不產生其底物(E)—4—羥基—3—甲基—丁—2—烯基焦磷酸，在人和其他靈長類動物中，它以極低的濃度激活細胞毒性Vγ9Vδ2T細胞。

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